Completo

Introducción

La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurodegenerativo crónico que afecta a millones de personas en todo el mundo (1,2). Se caracteriza por la pérdida progresiva de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra pars compacta (1) lo que lleva a la aparición de síntomas motores como temblor, rigidez, bradicinesia e inestabilidad postural (3). Aunque la causa exacta de la EP sigue siendo desconocida, la evidencia acumulada sugiere que la disfunción mitocondrial desempeña un papel crucial en su patogénesis (1,2,3,4). Las mitocondrias son orgánulos esenciales responsables de la producción de energía celular en forma de ATP a través de la fosforilación oxidativa (OXPHOS) (2). Además de su papel en la producción de energía, las mitocondrias también participan en otros procesos celulares importantes, como la regulación del calcio intracelular, la apoptosis y la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) (1).

En la EP, las mitocondrias presentan diversas alteraciones funcionales y estructurales que contribuyen a la muerte neuronal (1,2). Estas alteraciones incluyen la inhibición de complejos de la cadena respiratoria mitocondrial (ETC), mutaciones en genes mitocondriales, disminución de la actividad de enzimas antioxidantes y alteraciones en la dinámica mitocondrial (2,4).

Mecanismos de la disfunción mitocondrial en la EP

Estrés oxidativo y daño mitocondrial: El estrés oxidativo resulta de un desequilibrio entre la producción de especies reactivas de oxígeno (ERO) y la capacidad antioxidante del organismo. En la EP, se observa un aumento significativo de ERO que provoca daño oxidativo a proteínas, lípidos y ADN mitocondrial. Este daño mitocondrial contribuye a la disfunción de la cadena respiratoria y a la disminución de la producción de ATP, crucial para la función neuronal. Estudios han demostrado que las neuronas dopaminérgicas son particularmente vulnerables al estrés oxidativo debido a su alta demanda metabólica y a la producción endógena de radicales libres durante la síntesis de dopamina (5-7).

Alteraciones en la biogénesis mitocondrial: La biogénesis mitocondrial, el proceso mediante el cual se generan nuevas mitocondrias, está regulada por factores como el coactivador PGC-1α. En la EP, la regulación de PGC-1α y otros componentes cruciales de la biogénesis mitocondrial está alterada, lo que resulta en una capacidad reducida para mantener la función mitocondrial y la energía celular. Evidencias sugieren que la disminución de la expresión de PGC-1α en modelos de EP se asocia con un incremento en la disfunción mitocondrial y la neurodegeneración (8,9).

Disfunción del transporte mitocondrial: El transporte axonal adecuado es esencial para la salud neuronal, y las mitocondrias juegan un papel vital en este proceso. En la EP, se ha observado una disfunción en el transporte mitocondrial, lo que lleva a una distribución inadecuada de estas organelas a lo largo de las neuronas y, por ende, a una deficiencia energética en las terminales sinápticas. La acumulación de mitocondrias defectuosas en las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra ha sido documentada en modelos experimentales y en muestras postmortem de pacientes con EP (10,11).

Mecanismos moleculares de la disfunción mitocondrial en la EP

Alteración en la producción de energía: La disfunción de la cadena de transporte de electrones (ETC, por sus siglas en inglés), ya sea por mutaciones genéticas o por otros factores, conduce a una disminución en la producción de ATP. Esta deficiencia energética compromete la función neuronal y puede desencadenar procesos de muerte celular (12).

Aumento del estrés oxidativo: La disfunción de la ETC también resulta en la generación excesiva de especies re activas de oxígeno (ROS, por sus siglas en inglés), como el superóxido y el peróxido de hidrógeno. Estos ROS pueden dañar el ADN, las proteínas y los lípidos, contribuyendo al estrés oxidativo y la muerte celular (13).

Disrupción de la homeostasis del calcio: Las mitocondrias desempeñan un papel crucial en la regulación de los niveles de calcio intracelular. La disfunción mitocondrial puede alterar esta homeostasis, lo que puede desencadenar vías de señalización que conducen a la muerte neuronal (14).

Alteraciones en la dinámica mitocondrial: La dinámica mitocondrial, que incluye la fusión y fisión de mitocondrias, es esencial para mantener la salud mitocondrial. En la EP, se han observado alteraciones en estos procesos, lo que puede contribuir a la disfunción mitocondrial y la muerte neuronal (16, 17, 18). (Véase Figura 1 en página siguiente).

Implicaciones terapéuticas

Terapias antioxidantes

El uso de antioxidantes para reducir el estrés oxidativo ha mostrado resultados prometedores en modelos preclínicos de la EP. Sustancias como la coenzima Q10 y el ácido lipoico han demostrado capacidad para disminuir el daño oxidativo y mejorar la función mitocondrial. Sin embargo, los resultados en ensayos clínicos han sido mixtos, y se necesita más investigación para optimizar estas terapias. Por ejemplo, un estudio clínico con coenzima Q10 mostró una ralentización del deterioro funcional en pacientes con EP en estadios iniciales, aunque estos resultados no se replicaron en estudios posteriores de mayor escala (19, 20, 21).

Agentes que mejoran la biogénesis mitocondrial: Intervenir en la regulación de la biogénesis mitocondrial representa una estrategia terapéutica innovadora. Agentes que aumentan la actividad de PGC-1α y otros factores reguladores pueden potencialmente mejorar la función mitocondrial y la producción de energía. Estudios en modelos animales sugieren que estas intervenciones pueden retardar la progresión de la EP, aunque su efectividad en humanos aún está en fase de evaluación (22-23). Por ejemplo, la activación farmacológica de PGC-1α ha demostrado mejorar la supervivencia de neuronas dopaminérgicas en modelos murinos de EP (24).

Moduladores de la dinámica mitocondrial: La dinámica mitocondrial es esencial para mantener la salud mitocondrial. Compuestos como el péptido M1 y la rapamicina pueden promover la fusión y fisión mitocondrial, lo que podría tener efectos beneficiosos en la EP (25).

Terapias génicas

La terapia génica que se dirige a genes específicos implicados en la función mitocondrial, como el gen Parkin, ha mostrado potencial en estudios preclínicos. Estas terapias pueden corregir defectos mitocondriales y mejorar la su pervivencia neuronal. La aplicación clínica de estas estrategias requiere más investigación para evaluar su seguridad y eficacia (26, 27, 28), por ejemplo, la entrega de genes a través de vectores virales ha permitido la restauración parcial de la función mitocondrial en modelos animales de EP (29, 30).

Resultados

La investigación sobre la disfunción mitocondrial en la EP ha avanzado significativamente, destacando la importancia de las mitocondrias en la patogénesis de la enfermedad. Los estudios preclínicos indican que las terapias dirigidas a mitocondrias pueden ser efectivas para retardar o detener la progresión de la EP. No obstante, la traducción de estos hallazgos a terapias clínicas exitosas sigue siendo un desafío, subrayando la necesidad de continuar la investigación en este campo (31).

Perspectivas futuras

La investigación sobre terapias dirigidas a la función mitocondrial en la EP es un área en constante evolución. Se están investigando nuevos compuestos y estrategias terapéuticas, como la terapia génica mitocondrial y la modulación de la autofagia mitocondrial, que podrían ofrecer nuevas opciones de tratamiento para los pacientes con EP en el futuro (32, 33, 35).

Conclusión

La disfunción mitocondrial es un componente clave en la patogénesis de la EP. Las terapias dirigidas a mejorar la función mitocondrial representan una estrategia prometedora para retrasar la progresión de la enfermedad y mejorar la calidad de vida de los pacientes. Sin embargo, se requiere más investigación para identificar los mecanismos moleculares precisos involucrados y desarrollar terapias más efectivas y seguras.

Conflicto de intereses

La autora declara que no tiene conflicto de intereses en la redacción del artículo.

Financiación

No se empleó financiamiento externo. El artículo se elaboró con recursos propios de la institución.

Palabras clave: Enfermedad de Parkinson disfunción mitocondrial estrés oxidativo Biogénesis mitocondrial

2025-02-14   |   46 visitas   |   Evalua este artículo 0 valoraciones

Vol. 19 Núm.2. Julio-Diciembre 2024 Pags. 9-11 Rev Invest Cien Sal 2024; 19(2)